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Anche se i virus che la causano sono facilmente trasmissibili, è bene ricordare che la mononucleosi infettiva compare solo se il soggetto viene a contatto per la prima volta con il virus a un'età in cui il sistema immunitario è molto efficiente, cioè durante l'adolescenza o all'inizio della vita adulta. Infatti la malattia colpisce i linfociti di tipo B in quanto cellule mononucleate. Nei Paesi industrializzati si ha la massima incidenza nell’adolescenza, quando i soggetti hanno 15-17 anni; al contrario nei Paesi in via di sviluppo vengono colpiti per lo più i bambini sotto i 5 anni. Una volta che il virus ha colpito l'organismo, attacca i linfociti, li infetta e si moltiplica, facendoli diventare atipici. Il decorso acuto ha una durata variabile e può andare dalle 4 alle 6 settimane a seconda dei casi.
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I sintomi della mononucleosi infettiva sono classici, in quanto la malattia si manifesta subito con febbre e cefalea di intensità più o meno forte. In seguito i linfonodi del collo, dell’inguine e delle ascelle si ingrossano e diventano tumefatti; infine l’ingrossamento dei linfonodi del collo si trasforma in tonsillite e causa un forte mal di gola. L’infiammazione delle tonsille diventa a sua volta un ostacolo per la deglutizione, mentre solo in pochi casi la respirazione diventa difficoltosa. Occasionalmente può verificarsi in un lieve danno epatico che per alcuni giorni provoca ittero. Si tratta di una complicazione nel decorso della mononucleosi infettiva e nella metà dei casi può diventare grave se la milza si ingrossa. Infatti possono verificarsi emorragie e il conseguente shock ipovolemico del paziente; se il medico avverte l’ingrossamento delle milza è bene intervenire in maniera tempestiva. Le complicazioni della malattia avvengono nel 5% dei casi e possono riguardare anche l’anemia.
Quasi tutti i pazienti guariscono senza dover assumere farmaci dopo 4-6 settimane. Se si somministra erroneamente l'antibiotico ampicillina si può causare l’aggravamento dei sintomi e un’eruzione cutanea. Bisogna rimanere a riposo per circa un mese per consentire al sistema immunitario di combattere e debellare il virus. In casi rari, quando l’infiammazione dei linfonodi è veramente grave, è necessario assumere farmaci corticosteroidi, in modo da facilitare la respirazione. Spesso, dopo la guarigione, per 2-3 mesi, il paziente si sente depresso, privo di energie e assonnato durante il giorno. Tuttavia nella maggior parte degli individui che presentano cronicamente facile affaticabilità le prove di laboratorio non confermano la diagnosi. Spesso la diagnosi risulta evidente in base ai sintomi e ai risultati di uno striscio ematico che evidenzia numerosi linfociti atipici. Può essere eseguito anche un test specifico per l'infezione, la prova per gli anticorpi eterofili, con cui vengono ricercati gli anticorpi, che possiedono la capacità unica di provocare l'aggregazione di globuli rossi di sangue di montone.
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